IgA血管炎概述

• 定义：曾称亨诺 - 许兰紫癜（HSP），是儿童期最常见的血管炎。
• 发病率：每10万人口中3 - 26.7例。
• 病理特征：急性免疫球蛋白A（IgA）免疫介导疾病，累及皮肤、关节、肾脏、胃肠道，罕见累及肺和中枢神经系统。
• 预后：儿童相对自限性疾病，多数可自行缓解，但可能出现肾脏和胃肠道并发症，肾脏损害是常见的发病和死亡原因。

指南制定方法

设计

• 采用科学证据的定性综合和基于临床经验与现有科学证据的共识来制定研究设计。
• 遵循“临床、循证和指南”（CEG）倡议协议，旨在为儿童IgAV的治疗目标管理制定可操作的临床黄金标准。

开发阶段

• 核心团队：由四名在儿科风湿病学、血管炎和肾脏病学方面有经验的专家组成，负责监督和协调团队工作，协助制定项目范围和初始PICO临床问题，确定指南中的关键问题，提名专家小组和起草手稿。
• 文献综述团队：在经验丰富的文献综述顾问的带领下，在方法学专家的协助下进行文献综述，完成文献搜索、数据提取和证据质量评级，根据证据或自身经验为每个部分提供建议，使用牛津循证医学中心（CEBM）系统确定每个部分的证据水平。

纳入与排除标准

• 纳入标准：系统评价、随机对照试验（RCTs）、非对照试验、观察性研究（包括队列、病例对照和横断面研究）。
• 排除标准：社论、评论、会议摘要和非循证的叙述性/个人综述。

专家小组

• 核心领导团队提名26名参与者，要求在埃及卫生系统执业，在儿科风湿病学、血管炎和肾脏疾病管理领域有专业知识和经验（至少8年经验），并积极参与儿科风湿性疾病的科学研究。
• 协助制定项目范围，完善PICO问题，并对建议进行投票。

关键问题

• 围绕一系列结构化的关键问题制定指南，包括目标人群、分类标准、诊断测试、干预措施、比较方法和评估疗效、有效性或风险的结果。
• 按照结构化临床问题、提出问题、寻找证据、批判性分析/评估和选择证据、呈现结果和提出建议的步骤收集回答临床问题的证据。

制定临床护理标准框架

• 根据对关键临床问题的回答和文献综述，开发结构化模型，实现指南组件的标准化分类，确定信息/建议的呈现和获取格式。
• 德尔菲法：一种结构化方法，用于收集特定问题的有价值信息，基于群体预测比个人预测更准确的假设，以结构化迭代方式构建专家共识预测，包括聚集专家小组、设定预测任务、专家给出初步评分和理由、提供反馈、专家根据反馈修改预测，直至达成满意的共识水平，最后汇总专家预测得出最终结果，其特点是参与者匿名和受控反馈。
• 共识过程：进行两轮德尔菲法，确定IgAV治疗目标（T2T）策略的共识，通过在线问卷进行，第一轮电子问卷包括20项涉及IgAV T2T策略的项目。

投票过程

• 进行两轮限时的在线实时投票，只有任务组成员有权对陈述进行投票。
• 每个陈述的评分范围为1 - 9，1表示“完全不同意”，9表示“完全同意”，1 - 3、4 - 6和7 - 9分别代表不同意、不确定和同意，成员可选择弃权，“不确定”投票表示对建议准确性的不便评价，所有陈述允许输入备注，科学委员会在每轮投票后进行评估，第二轮投票中，成员在投“不同意”票时鼓励留下备注，以便识别陈述误解并推翻投票。

共识定义

• 至少75%的参赛者达成同意（评分7 - 9）或不同意（评分1 - 3）则达成共识。
• 同意水平低或平均投票低于3的陈述将被淘汰，评分在不确定范围（4 - 6）的陈述根据评论进行修改，第二轮投票后，所有投票都落在同意区间（7 - 9）的陈述被认为具有“高”同意水平。

德尔菲轮次时间安排

• 第一轮：2021年4月14 - 18日（5天）。
• 第二轮：2021年4月20 - 22日（3天），在第一轮一周后进行，未达成共识的方面根据专家备注修改后纳入第二轮。

伦理方面

• 研究按照赫尔辛基宣言进行，“临床、循证和指南”（CEG）倡议协议获得伦理批准（伦理批准代码：34842/8/21），根据埃及国家伦理委员会规定，从所有参与者处获得口头知情同意，所有贡献者匿名，符合数据保护方案。

结果

文献研究和证据选择

• 通过搜索策略找到6122项潜在相关研究，经标题和摘要筛选排除5998项，124项纳入全文审查，其中101项因未提供符合PICO的证据被排除，最终纳入23项研究。

专家小组特征

• 德尔菲表格发送给26名专家小组参与者，他们来自埃及不同的卫生中心和地区，包括开罗大学（30.4%）、艾因沙姆斯大学（15.2%）等。

德尔菲第一轮

• 回复率100%（26/26），85%的项目达成临床标准纳入共识（≥75%的受访者强烈同意或同意）。
• 对一些陈述的措辞有备注，关键要点、调查、腹痛、脑血管炎和肺出血等方面的评论（不包括轻微编辑建议）更频繁，“脉冲类固醇治疗剂量”项目的意见分歧最大，一项陈述因与其他陈述相似被淘汰。
• 第一轮后在不同部分添加了若干陈述，多个陈述在第一轮后进行了修订，肾炎治疗部分编辑的陈述最多（五项）。

德尔菲第二轮

• 回复率100%（26/26），高等级建议（等级7 - 9）的频率为91.7 - 100%，一项陈述因与另一陈述相似被淘汰，所有临床标准达成共识（≥75%的受访者强烈同意或同意）。

儿童IgAV管理建议

诊断建议

• 诊断标准：根据EULAR/PRINTO/儿科风湿病欧洲学会（PRES）分类标准，紫癜或瘀点（必需），下肢为主，且至少符合以下四项标准之一：腹痛、组织病理学（典型为以IgA沉积为主的白细胞破碎性血管炎或以IgA沉积为主的增生性肾小球肾炎）、关节炎或关节痛、肾脏受累。
• 肾脏受累评估：eGFR和尿液分析（血尿和尿蛋白/肌酐比值）是评估肾脏受累的主要测试，定义了IgA血管炎肾病的严重程度，包括轻度、中度、重度和持续性蛋白尿的标准，无肾炎证据的患者应随访至少6 - 12个月，进行尿液分析和血压测量以检测迟发性肾炎。
• 常规检查：所有患者需进行尿液分析、血压测量、体重和身高测量、粪便潜血检测，诊断不明确或有腹部、关节症状或有明显肾脏受累证据时，可能需要进一步检查，如血常规、C反应蛋白、凝血功能、尿素和电解质等，诊断存疑时，可考虑额外检查，如抗链球菌溶血素O滴度、补体、免疫球蛋白、自身免疫谱等，有家族性地中海热（FMF）病史或复发性IgAV患者，建议进行血清淀粉样蛋白水平和MEFV基因突变检测，尤其是地中海族裔患者。
• 影像学检查：早期肾炎症状或快速进展性肾小球肾炎，进行肾脏超声检查；腹痛或潜血阳性，进行腹部超声检查排除肠套叠；怀疑肠套叠时，进行腹部平片检查；关节疼痛或关节炎，进行关节超声检查。
• 肾活检指征：进行性GFR下降、严重或持续性蛋白尿、急性肾损伤、肾病综合征、肾炎综合征等。
• 住院标准：严重关节疼痛/肿胀影响负重和活动、严重或间歇性腹痛、胃肠道出血、肾炎/肾病综合征或肾功能损害证据、神经系统症状、复发性严重紫癜。
• 儿科肾病转诊指征：eGFR下降、高血压、肉眼血尿持续5天、肾病综合征、急性肾炎综合征、持续性蛋白尿。
• 皮肤活检：典型下肢和臀部紫癜皮疹患者，不建议进行皮肤活检；非典型皮疹或排除其他诊断时，可考虑进行包括IgA特异性免疫荧光染色的皮肤活检；皮肤活检IgA免疫荧光染色阴性不能排除IgA血管炎诊断。

治疗建议

• 一般原则：充分水化，立即停止接触抗原刺激物（如药物），密切随访，最初一个月每周随访一次，第二个月每两周随访一次，接下来6个月每月随访一次，之后6个月每3个月随访一次，每次随访进行尿液分析和血压测量，肾病患者需监测液体和电解质平衡，限制盐摄入，必要时使用降压药。
• 关节症状：记录压痛和肿胀关节的数量、类型和分布，关节痛时，卧床休息和使用非甾体抗炎药（肾病或肾功能受损患者避免使用），严重病例或非甾体抗炎药禁忌时，可使用小剂量皮质类固醇短期治疗。
• 腹痛：腹痛通常在72小时内缓解，简单止痛剂（如布洛芬5 - 10mg/kg/次，每日三次 ± 对乙酰氨基酚10 - 15mg/kg/次，每日四次）即可，严重腹痛时，排除肠套叠或其他急腹症原因后，可考虑使用皮质类固醇（口服1 - 2mg/kg/天或脉冲静脉注射甲泼尼龙，如10 - 30mg/kg，平均剂量500mg/天，连续三天），急性、严重腹痛且伴有便血时，考虑肠套叠并寻求外科意见。
• 睾丸炎：使用皮质类固醇治疗，疼痛性阴囊肿胀抵抗治疗时，寻求外科意见。
• 皮肤表现：一般良性且自限性，广泛快速进展的皮疹可使用短期类固醇治疗，对类固醇治疗抵抗的患者可使用硫唑嘌呤，有自身炎症病史或严重腹痛时可使用秋水仙碱，严重病例可使用氨苯砜（检查葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶缺乏病史），复发性病例，可先使用类固醇治疗，无反应时可考虑霉酚酸酯，也可使用硫唑嘌呤或秋水仙碱。
• 脑血管炎：根据临床表现进行检查，排除其他可能原因（如出血、梗死、感染）后再开始治疗，建议初始脉冲皮质类固醇治疗（先前提及的剂量），随后口服类固醇，根据疾病活动状态和脑血管炎严重程度考虑逐渐减少类固醇治疗，严重、复发性或抵抗性病例可考虑使用环磷酰胺。
• 肺出血：评估排除其他可能原因，由包括肺科医生在内的多学科团队管理，评估是否入住重症监护病房，建议初始脉冲皮质类固醇治疗（先前提及的剂量），随后口服类固醇。
• 持续性IgAV肾病治疗
  • 轻度：一线治疗为口服泼尼松龙，二线治疗为硫唑嘌呤、霉酚酸酯、脉冲甲泼尼龙（抵抗性无反应病例）。
  • 中度：一线治疗为口服泼尼松龙和/或脉冲甲泼尼龙，二线治疗可添加硫唑嘌呤、霉酚酸酯、静脉注射环磷酰胺。
  • 重度：一线治疗为诱导治疗（静脉注射环磷酰胺、脉冲甲泼尼龙和口服泼尼松龙6 - 9个月，根据反应调整），维持治疗为霉酚酸酯和类固醇逐渐减量；二线治疗为硫唑嘌呤或霉酚酸酯 + 类固醇治疗；IgAV肾病且持续性蛋白尿0.5 - 1g/d的儿童，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACE - I）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）治疗；持续性蛋白尿 > 1g/d，经ACE - I或ARBs治疗试验且GFR > 50mL/min/1.73m²的儿童，进行6个月的皮质类固醇治疗（脉冲后口服类固醇0.5mg/kg泼尼松隔日一次，共6个月或口服泼尼松0.8 - 1mg/kg/d，2个月后每月减少0.2mg/kg/d，共4个月）；抵抗性病例可使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白（IVIG），难治性或复发性IgAV可使用利妥昔单抗作为替代治疗。

其他建议

• 关键要点：IgA血管炎是儿童期最常见的系统性血管炎，通常自限性，6周内缓解，治疗以支持为主，所有患者应筛查系统性受累，流行FMF的国家（如埃及），IgAV患者应筛查MEFV基因，尤其是复发性患者，所有患者应检查肾脏受累情况，包括血压测量、尿液分析和估计GFR，肾脏受累可能在紫癜出现后延迟长达4个月，因此无初始肾脏受累的患者建议随访，肾脏受累可能在紫癜缓解后延迟出现，达到治疗目标的患者应长期随访肾脏受累情况，不良预后因素包括肉眼血尿、初始肾功能不全、持续性或严重蛋白尿、肾脏活检ISKDC分级III b、IV或V、对药物治疗反应不佳，治疗目标包括管理症状、预防并发症和器官损伤（尤其是永久性肾脏损伤）、优化健康相关生活质量，主要治疗目标是实现稳定缓解，替代目标是实现部分缓解，达到治疗目标的患者应随访12个月以防复发，建议对患者进行教育，告知复发可能性和随访1年的必要性。
• 缓解定义
  • 稳定缓解：疾病症状稳定缓解12个月，肾外症状完全消失，泼尼松龙剂量 < 5mg/天，肾脏方面，eGFR > 60mL/min/1.73m²，尿蛋白/肌酐比值 < 30mg/mmol，尿蛋白试纸 < 1 + ，血尿每高倍视野 < 5个红细胞或试纸 < 2 + ，泼尼松龙剂量 < 5mg/天。
  • 部分缓解：肾外症状明显改善（90%）但未完全消失，泼尼松龙剂量 < 5mg/天；或肾外症状消失，泼尼松龙剂量 > 5mg/天；肾脏方面，先前eGFR < 60mL/min/1.73m²时，eGFR改善 > 50%，尿蛋白/肌酐比值 < 70mg/mmol，尿蛋白试纸 < 2 + ，有无镜下血尿均可，泼尼松龙剂量 < 5mg/天；或完全肾脏缓解，泼尼松龙剂量 > 5mg/天。
• 症状复发：复发定义为先前诊断为IgAV且至少4周无症状的患者再次出现皮肤病变或其他血管炎系统性表现，应考虑回顾患者病史中是否有提示FMF的表现，记录先前感染或COVID感染史。

疾病相关研究

• 基因在发病机制中的作用
  • HLA类II区相关，欧洲人主要与HLA - DRB1*01等位基因有关
  • 细胞因子信号通路基因是发病机制中遗传网络的关键因素
  • IL33 - IL1RL1信号通路增加免疫介导疾病风险，BAFF和APRIL不参与IgAV遗传网络

诊断标准补充

• ACR（1990年）标准：发病年龄≤20岁、可触及紫癜、急性腹痛、肠缺血性出血性腹泻、排除其他血液系统疾病，至少两项符合
• EULAR/PRINTO/Pediatric Rheumatology European Society（2008年）标准：去除发病年龄，包含IgA沉积为主，增加关节炎和肾脏受累

治疗及管理补充

总体策略

• 预后：除显著肾脏受累者外，预后良好
• 治疗目标：控制疾病，避免终末期肾病进展，定义治疗结局为稳定或部分缓解，提供T2T算法
• 管理策略：采用器官特异性管理策略，与KDIGO在肾脏疾病管理上部分一致

肾脏疾病管理

• KDIGO：对持续性蛋白尿推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂，除>50%新月体使用环磷酰胺外，不建议使用免疫抑制治疗
• 埃及指南：建议使用有效免疫抑制治疗，预防/减少慢性肾病或肾衰竭风险，尤其在急性血管炎阶段

复发管理

• 复发频率：2.7 - 51.7%，缺乏统一治疗方案
• 埃及指南建议
  • 针对关节、胃肠道表现及既往感染史等复发预测因素制定管理计划
  • 推荐使用肌肉骨骼超声检测关节表现患者早期肌肉骨骼病变
  • 确定入院和转诊儿科肾病专家标准
  • 建议在抵抗病例中使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白，难治或复发性IgAV使用利妥昔单抗作为替代疗法
  • 优化类固醇、秋水仙碱、氨苯砜和霉酚酸酯在复发性皮肤病例中的使用

专家共识情况

• 采用德尔菲法达成共识，诊断8条、治疗12条建议，达成率91.7 - 100%，与EULAR/Share共识一致

结论

• 基于现有最佳证据和专家意见，填补了IgAV的T2T方法和复发治疗指南的空白，有助于规范诊断和管理